Submitted by: sdemir   Date: 2010-05-13 06:21
Use of genetic variation as biomarkers for Alzheimer's disease.
Reitz C, Mayeux R.



Late-onset Alzheimer's disease (LOAD) is the most common cause of late-onset dementia in western societies. Despite remarkable achievements in human genetics throughout the years, in particular technological advances in gene mapping and in statistical methods that relate genetic variants to disease, to date only a small proportion of the genetic contribution to LOAD can be explained leaving several remaining genetic risk factors to be identified. A possible explanation for the difficulty in gene identification is that LOAD is a multifactorial complex disorder with both genetic and environmental components. Multiple genes with small effects each ("quantitative trait loci"[QTLs]) are likely to contribute to the quantitative traits associated with the disease, such as memory performance, amyloid/tau pathology, or hippocampal atrophy. The motivation for identifying the genetics of LOAD is clear. Not only could it shed light on disease pathogenesis, but it may also provide potential targets for effective treatment, screening, and prevention. Here, we review the usefulness of genetic variation as diagnostic tools and biomarkers in LOAD and discuss the potentials and difficulties researchers face in designing appropriate studies for gene discovery.



Protein sorting as a key mechanism in Alzheimer’s cell biology. (A) A&B (red bar) is liberated from its parent protein, APP (multicolor bar), in two enzymatic steps. In the first &B-cleavage step, BACE (blue bar) splits full-length APP into an sAPP&B fragment (brown bar) and a C-terminal fragment (CTF&B, red/green bar). Then, in the &B-cleavage step, the &B-secretase (star) splits CTF&B into A&B (red bar) and amyloid intracellular domain (AICD, green bar). &B-cleavage is the committed step in APP processing and may be upregulated in LOAD. (B) Both APP (red bar) and BACE (blue bar) are type-I transmembrane proteins that are sorted through multiple membranous compartments of the cell. The sorting triangle that interconnects the trans-Golgi network (TGN), cell surface, and the endosome is critically important for APP and BACE sorting. As indicated, clathrin is the coat complex that regulates transport from the cell surface and the TGN to the endosome, whereas the retromer is the coat complex that regulates transport from the endosome back to the TGN. APP and BACE interact within the membranes of the endosomal system, initiating the amyloidogenic pathway. (Illustration adapted from Small and Gandy.75) (In color in Annals online.)
Tagler: Alzheimer,  Marker

Comments: (1)

1.   Posted by aselam   2013-03-13 14:48  

Antikolinerjikler ve Amantadin
Psikiyatristin klinik uygulamasında, antikolinerjik droglar ve amantadin antihistaminikler gibi başlıca nöroleptiklere bağlı parkinsonizmin akut distoni ve tedaviye bağlı postural tremor gibi hareket bozukluklarında kullanılırlar. Bu droglar belki bir yere kadar nöroleptiklere bağlı akut akatiz tedavisinde de kullanılabilir.
Antikolinerjik drogların yan etkileri, muskarinik asetilkolin reseptörlerinin blokajına bağlı olarak çıkar. Dar açılı glokomlu, üriner retansiyonlu, prostat hipertrofisi olan hastalarda antimuskarinik aktivite durumu daha da kötüleştirebileceği için droglar dikkatli bir şekilde uygulanmalıdırlar.
Amantadin genellikle antikolinerjiklerden çok daha iyi tolere edilir. Amantadin en sık görülen merkezi sinir sistemi yan etkileri, hafif baş dönmesi, uykusuzluk ve konsantrasyon bozukluğudur. Amantadinin en sık görülen periferik yan etkisi bulantıdır. Amantadin, böbrek hastalığı ve konvülsiyon hikayesi olan hastalarda göreceli olarak kontrendikedir. Antikolinerjik zehirlenme (entoksikasyon); Antikolinerjilerin toksisitesi ile ilgili en ciddi yan etki antikolinerjik intoksikasyonudur. Bu tabloda başlıca deliryum, koma, konvulsiyon, ajitasyon, ciddi hipotansiyon, supraventriküler taşikardi, flashing midriazis, kuru cilt, hipotermi, azalmış barsak sesleri görülür.
Tedavide tüm antikolinerjik etkili droglar kesilmelidir. Asetilkolinesteraz inhibitörü olan fizostigminle antikolinerjik intoksikasyonun tanısı ve tedavisi yapılabilir. Fizostigmin tedavisi, yalnızca acil kardiyak monitorizasyon ve resüsitasyon imkanı olan koşullarda uygulanmalıdır, çünkü bu ajan ciddi hipotansiyon ve bronşlarda konstriksiyon oluşturabilir. Fizostigminin bu etkileri uygulanmış olan her miligram fizostigmin başına 0,5 mg atropin hızla intravenöz verilerek geriye döndürülebilir. Vital bulguları stabil olmayan, astması, kardiyak problemi olan hastalarda, fizostigmin kontrendikedir.
Pek çok tezgâh üstünde satılan soğuk algınlığı preparatları anlamlı bir şekilde antikolinerjik aktiviteyi arttırabilirler. Antikolinerjiklerle amantadinin bir arada kullanılmaları bilşsel işlevlerde bozulma, konfüzyon, gece kâbusları ve psikotik semptomların görülme sıklığını arttırır. --TEDAVİLER
BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
B-Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
B-bloker veya B-antagonist diye de adlandırılan drogların tıpta sıklıkla hipertansiyon, angina ve bazı kardiyak aritmilerde kullanılırlar. Ayrıca glokom, migren ve hipertiroidizmde de kullanılırlar.
En iyi kullanım, sosyal fobi, lityuma bağlı postüral tremor ve nöroleptiklere bağlı akut akatizide saptanmıştır. Propranolol, sosyal fobinin özellikle performans tipinde (örneğin müzikal performans öncesi başarısızlık anksiyetesi) tedavisinde iyi bir şekilde çalışılmış bir drogdur.
B-adrenerjik reseptör antagonistleri astma, insuline bağımlı diyabet, konjestif kalp yetmezliği, anlamlı vasküler hastalık, angina ve hipertiroidizm de kontrendikedir. Diabetik hastalarda kontrendike olmasının nedeni drog hipoglisemiye karşı oluşan normal fizyolojik cevabı antagonize eder.
B-blokerler atrioventriküler ileti bozukluklarını daha da kötüleştirebilirler ve komplet A-V kalp bloğuna ve ölüme neden olabilirler.
B adrenerjik reseptör antagonistlerini en sık görülen yan etkileri hipotansiyon ve bradikardidir. Propranolol gibi lipofilik B-adrenerjik reseptör antagonistlerle depresyon ortaya çıkabilir, fakat bu muhtemelen nadir görülür. Bulantı, kusma, diare ve konstipasyon da bu droglarla görülebilir. B-adrenerjik reseptör antagonistleri ile yapılan tedavi hiçbir zaman aniden kesilmemelidirler. ---- TEDAVİLER
BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
Antihistaminikler
Tip I (H1) reseptörlerinin bloke eden bir grup drog, klinik psikiyatride, nöroleptiklere bağlı parkinsonizm, akut distonide hipnotik ve anksiyolitik olarak kullanılmaktadır.
Siproheptadin, kadın ve erkekte, fluoksetin gibi serotonerjik ajanlarda oluşan orgazm inhibisyonunun tedavisinde kullanılmaktadır.
Antihistaminikler, sedasyon, baş dönmesi ve hipotansiyonla sıklıkla ilişkilidir. Hastaların ufak bir kısmında paradoksal olarak eksitasyon ve ajitasyon gibi yan etkileri gözlenebilir. Zayıf motor koordinasyon kazalara neden olabilir. Bu yüzden hastalar araba sürme ve tehlikeli olabilecek makineleri kullanma konusunda uyarılmalıdırlar. Diğer sık görülen yan etkiler, epigastrik ağrı, bulantı, kusma, diyare ve konstipasyondur. Siproheptadin kullanımı bazı hastalrda kilo artışına neden olur.
Antihistimiklerin yüksek doz alınması ölüme neden olabilir. Drog intramuskuler kullanacağı zaman yüzeyel uygulama irritasyona neden olabileceği için, derin enjeksiyon yapılamalıdır.

*-*-*-TEDAVİLER
BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
BENZODİAZEPİN RESEPTÖR AGONİST ve ANTAGONİSTLERİ
Kloral hidrat (Noctec) ve diğer dört grup ilaç-karbamatlar piperidinonlar, sıklık eterler ve tersiyer karbinoller sedatif hipnotik olarak halen kullanıma hazır bulunan ilaçlardır. Bu ilaçlar, barbitüratlara nazaran çok daha nadir kullanılır, çünkü yüksek oranda kötüye kullanım potansiyeli ve birikici toksik etkileri vardır.
• Benzodiazepinler
• Zolpidem
• Flumazenil
• Bromokriptin
• Bupropion
• Buspirone
-*-*-TEDAVİLER
BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
BROMOKRİPTİN
Bromokriptin (Parlodel) bir takım psikiyatrik durumda bir potansiyel tedavi alanı olarak çalışılmıştır. Bu çalışmalar bromokriptinin karışık depamin agonist özelliklerine ilgi nedeniyle yürütülmüştür ki; ABD’de Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Bromokriptinin terapotik faydalarını destekleyen en güçlü veriler antipsikotiklerin uyardığı, hiperprolaktinemi ve galaktore ile nöroleptik malign sendromu tedavileri ile ilgilidir.
En sık yan etkiler; mide bulantısı, baş ağrısı ve sersemliktir. Daha az görülen gastrointestinal etkiler kusma, abdominal kramplar ve konstipasyondur. Hastaların %1’in de ilacın ilk dozundan 15 ila 60 dak. Sonra senkop epizodları görülür ancak ilerleyen dozlarda tolere edilir ve senkop olmadan doz arttırılır. Bazı hastalar, tedavinin devamını tolere edemeyecek kadar şiddetli semptomatik ortostatik hipotansiyona maruz kalmaktadırlar. Nadir psikiyatrik etkiler halüsinasyon, delüsyon, konfüzyon ve diğer kişilik bozukluklarıdır, ancak bu semptomlar uzun süreli kullanımdan sonra ve yaşlı hastalar da daha yaygındır. Gebe ve emziren hastlarada bromokriptin önerilmemektedir.
Muhtemel bulantıyı azaltmak için bromokriptin genellikle yemeklerle beraber alınır.

-*-*-BUSPİRONE
Buspiron (Buspar) ABD’de piyasada bulunan ilk azapran ilaçtır. Anksiyete bozukluklarının tedavisi için geliştirilmiştir. Buspiron benzodiazepin ve barbitüratlara benzemez ve gamaaminobutirik asit (GABA) nörotransmitler sistemini direkt olarak etkilemez.
Benzodiazepin ve barbitüratlardan farklı olarak buspironun sedatif, hipnotik, kas gevşetici veya antikonvülsan etkisi yoktur. Bu tür ilaçların aksine buspironun bağımlılık potansiyeli düşüktür ve yoksunluk fenomeni veya kognitif bozukluk yapmaz.
Generalize anksiyete bozukluklarının tedavisinde buspironun etkinlik ve güvenilirliği en az 10 plasebo kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. Bağımlılık riski yüksek hasta gruplarında bile buspironun kötüye kullanım potansiyeli yoktur.
En sık görülen yan etkiler başağrısı, bulantı, sersemlik ve nadiren uykusuzluktur. Buspiron ile sedasyon olmaz. Buspironun fazla alımına bağlı ölüm bildirilmemiştir ve fetal dozun (LD50) önerilen günlük dozun 160–550 katı olduğu hesaplanmıştır.
Buspiron MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır ve MAO inhibitörlerinin kesilmesi ve buspiron tedavisinin başlaması arasında iki haftalık bir dönem geçmelidir. -*-*-
İLAÇLAR
KALSİYUM KANAL İNHİBİTÖRLERİ
Kalsiyum kanal inhibitörleri ilk olarak hipertansiyon, angina ve kardiyak aritmilerin spesifik tiplerinin tedavisinde kullanılan bir kalp ilacı olarak bulunmuştur, genel tıpta bu endikasyonlar halen yerini korumaktadır.
Terapotik endikasyonları; Bipolar I bozukluklar ve MAOI’ lerine bağlı hipertansif krizdir.
Kalsiyum kanal blokerleri ile ilgili en yaygın yan etkiler hipotansiyon bradikardi ve AV blok olup bazen ilacın kesilmesi gerektirebilir. Kardivasküler hastalığı olan bütün hastalarda, ilaç dikkatli kullanılmalıdır. Yaygın gastrointestinal semptomlar; konstipasyon, bulantı, daha nadiren ağız kuruluğu, gastrointestinal sıkıntı ve diyaredir. Santral sinir sistemine olan etkileri; baş dönmesi (sersemlik), başağrısı ve yorgunluktur. Diltiazem kullanılan vakalarda not edilen yan etkiler hiperaktivite, akatizi ve parkinsonizm. Verapamil ile deliryum hiperprolaktinemi ve galaktoredir.
-*-* İLAÇLAR
KARBAMAZEPİN
Karbamazepin (Tegretol) yapısal olarak imipramine (Tofranil) benzer bir iminostilben derivesidir ve ABD’ de temporal lob epilepsisi ile trigeminal nevralji tedavisinde onaylanmış bir ilaçtır. Akut mani ve bipolar I bozukluğun profilaktik tedavisinde, karbamazepinin kullanabileceğimize dair birçok bilgi mevcuttur.
Terapotik endikasyonlar; Bipolar I bozukluk, şizofreni ve şizoaffektif bozukluk, depresif bozukluklar, impuls-kontrol bozuklukları ve alkol yoksunluğu.
İlacın benign hematolojik yan etkilerinin dozla ilişkili olmamasına rağmen, yan etkilerinin büyük bir bölümü 9 mg/ml’nin üzerindeki plazma konsantrasyonları ile ilişkilidir. En az görülen ancak en ciddi yan etkiler; kan diskrazileri, hepatit ve exfoliatif dermatitdir.
Karbamazepin ile tedavi edilen hastaların %10-15’in de genellikle tedavinin ilk haftalarında benign kaşıntılı bir raş görülebilir. Bununla birlikte bu hastaların küçük bir bölümünde yaşamı tehdit eden dermatolojik sendromlar görülebilir, bunların arasında eksfolyatif dermatit, eritama multiforme, Stevens-Johson sendromu ve toksik epidermal nekroliz yer alır. Bu ciddi dermatolojik sorunların muhtemel aciliyeti nedeni ile birçok klinisyen hastalarında herhangi bir döküntü geliştiğinde karbamazepin tedavisini kesmeyi tercih etmektedirler.
Karbamazepinin en sık rastlanan yan etkileri bulantı, kusma, mide şikâyetleri, kabızlık, ishal ve iştahsızlıktır.
Karbamazepinin antikonvülzan kan seviye aralığı 4–12 µg/ml’dir ve karbamazepinin duygudurum bozukluğunda etkili olmadığına karar verilmeden önce bu aralığa ulaşılmalıdır.
Karbamazepinin en ciddi potansiyel yan etkileri agranülositoz ve aplastik anemidir. FDA karbamazepinin kan takiplerinin uygulanmasını doktorun insiyatifine bırakmıştır.

-*-*-BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
KLONİDİN
Klonidin (Katapress) primer olarak hipotansif olarak kullanılan bir α-2 reseptör agonisti bir ajandır. Psikiyatrideki majör endikasyonu opiat ve opioidlerin yoksunluk semptomlarının kontrolü ile Tourette bozukluğunun tedavisidir.
Klonidin opioid ve opiat yoksunluğunun otonomik semptomlarının (örneğin hipertansiyon, taşikardi, pupillaların dilatasyonu, terleme, lakrimasyon ve rinore) azaltılmasında etkili bir ajandır ancak subjektif hislerle ilişkili değildir. Klonidin methadon yoksunluğu olan bir hastada kullanılabilir. Klonidin opioid yoksunluğunun tedavisindeki etkinliği locus cereleustaki noradrenerjik nöronlar üzerindeki etkisine bağlıdır.
Bazı klinisyenler klonidini Tourette bozukluğu tedavisinde standart ilaçların yerine ilk seçenek olarak kullanırlar, tourette bozukluğunda klonidinin faydasının görülebilmesi için üç ay geçmesi gereklidir.
Klonidinin diğer potansiyel endikasyonları; anksiyete bozuklukları (panik bozukluk, fobiler, obsesif kompulsif bozukluk, posttravmatik stres bozukluğu ve genaralize anksiyete bozukluğu) ve manidir.
Klonidinin en sık rastlanan yan etkileri ağız ve gözlerde kuruluk, yorgunluk, sedasyon, baş dönmesi, bulantı, hipotansiyon ve konstipasyondur, bunlar hastaların yüzde onunun ilacı bırakmasına neden olurlar. Bazı hastalarda seksüel disfonksiyonda gelişebilir. Klonidin tedavisine bağlı sıvı retansiyonu diüretiklerle tedavi edilebilir. Klonidin dozaşımında hastalarda koma ve opioid dozaşımına benzer pupillerde daralma görülebilir. Diğer dozaşımı semptomları kan basıncı, nabız ve solunum sayısında düşüştür. Klonidin; kalp hastalığı, böbrek hastalığı, Reynaud sendromu veya depresyon öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Gebelikte ve süt emzirenlerde klonidin kullanımından kaçınılmalıdır.
İlaç etkileşimi ile ilgili olarak, klonidin ile trisiklik ilaçların birlikte kullanımında klonidin hipotansif etkisi engellenir.
Klonidin hangi endikasyonda kullanılırsa kullanılsın, hastada hipotansiyon gelişirse (kan basıncının 90/60 mmttg’nin altına inmesi) ilaç kesilmelidir
-*-*-BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
KLOZAPİN
Klozapin (klozaril) klasik antipsikotiklerden belirgin daha az Parkinson benzeri etkilere sahip etkili bir antipsikotik ilaçtır, primer olarak dopaminin Tip 2 (D2) reseptörlerine antagonist aktivite gösterir. Bununla birlikte şizofreninin negatif semptomlarının tedavisinde klasik antipsikotiklerden ve bu ilaçlara cevap vermeyen şizofrenik hastaların tedavisinde daha etlkili olabilir. Ancak klozapin tedavisinde spesifik yan etkilere rastlanabilir, bunların en ciddi olanı hastaların %1-2’in de görülen agranülositozdur, bu nedenle klozapinle tedavi edilen hastlaarı haftalık hematolojik takibe almak gereklidir.
Klozapinin FDA tarafından onaylanmış tek endikasyonu tedaviye dirençli şizofrenidir.
Klozapin tedavisi tardif diskineziye bağlı anormal hareketleri baskılar, konvansiyonel antipsikotiklerde bu etkiyi sağlar, ancak diğer ilaçlara tezat oluşturacak şekilde klozapin bu hareket bozukluğunu tedavi edebilir.
Klozapini standart antipsikotiklerden ayıran özelliği extrapiramidal yan etkilerinin olmamasıdır. Klozapin akut distoniye yol açmaz, parkinsonizm insidansı düşüktür (%5’ in altında) ve akinezi insidansıda düşüktür, ancak klozapin akatizi ile ilişkili olduğuna dair raporlar mevcuttur. Klozapin D2 reseptörlerine zayıf etkisi nedeni ile prolaktin sekresyonunu etkilemez, dolayısıyla galaktoreye yol açmaz. Klozapinin en ciddi iki yan etkisi agranülositoz ve epileptik nöbetlerdir. Agranülositoz klozapin ile tedavi edilen hastaların %1 ile 2’sin de görülür, standart antipsikotiklerle tedavi edilenlerde ise bu oran %0,04 ile 0,5 arasındadır. Agranülositoz hızlı bir şekilde veya tedricen görülebilir, genellikle tedavinin ilk altı ayında gelişir, ancak daha geç dönemde de görülebilir. İleri yaş ve dişi cinsiyet klozapine bağlı agranülositoz için ek risk faktörleridir. Karbamazapin (Tegretol) agranülositoz riski nedeniyle klozapin ile kombine kullanılmamalıdır.
Klozapinin diğer sık rastlanan yan etkileri sedasyon, halsizlik, salyada artış, kilo alımı, çeşitli gastrointestinal semptomlar (en sık kabızlık), antikolinerjik etkiler ve ateştir. Bunların içinde hastayı en çok rahatsız edenler sedasyon ve salya artışıdır. Salya artışı rahatsız edici olabilir, genellikle geceleri çoğalır, hasta sabah kalktığında yastığının ıslanmış olduğunu fark eder.
Klozapin aynı zamanda klozapine bağlı agranülositoz hikâyesi olan ve WBC’si 3500’ün altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. -*-*-TEDAVİLER
BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
DANTROLEN
Dantrolen (Dantrium) direkt etkili bir iskelet kası gevşeticidir. Günümüz klinik psikiyatrisinde dantrolenin tek endikasyonu nöroleptik malign sendromunun etkin tedavisidir.
Intravenöz dantrolen kullanımının primer psikiyatrik endikasyonu nöroleptik malign sendromundaki spastisitedir. Dantrolen çoğunlukla destekleyici önlemlerle ve bir dopamin reseptör agonisti – örneğin bromokriptir – ile kullanılır.
Faydalı etkilerinin görülmesi genellikle saatler alırken, intravenöz uygulamadan sonra dakikalar içinde kas gevşemesi ile semptomlarda genel ve dramatik bir iyileşme de gözlenebilir.
Dantrolenin en sık rastlanan yan etkileri kas güçsüzlüğü, uyuklama, baş dönmesi, sersemlik, bulantı, ishal, halsizlik ve bitkinliktir.
Bu yan etkiler genellikle geçicidir. Potansiyel ciddi yan etkiler hepatit, nöbetler ve perikarditle birlikte plevral effüzyondur. Dantrolen bu ciddi yan etki profilinden dolayı psikiyatrik hastalarda uzun süre kullanılmamalıdır. Dantrolen plasentayı geçer, hamilelerde kullanımı kontrendikedir, emziren annelerde nöroleptik malign sendromu gibi aciliyet gösteren durumlar dışında kullanılmamalıdır.
Dantrolen kalsiyum kanal inhibitörleri ile kombine intravenöz uygulanılmamalıdır. -*-*- BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
DİSÜLFİRAM
Disülfiram (antabus) alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılır. Temel etkisi disülfiram alan kişide küçük miktarda alkol alımında dahi hoş olmayan bir etki yaratmasıdır.
Disülfiram kullanımının primer endikasyonu tiksinme durumuyla alkol bağımlılığının tedavisidir. Disülfiram tedavisi psikoterapi, grup tedavisi, Anonim Alkolikler örneğindeki gibi destek grupları gibi tedavilerle kombine edilmelidir.
Disülfiram-alkol reaksiyonunun şiddeti hastadan hastaya değişir. Ekstrem vakalarda belirgin solunum depresyonu, kardiyovasküler kollaps, miyokard enfarktüsü, konvülsiyon ve ölüm görülebilir. Bu nedenle disülfiram belirgin pulmoner veya kardiyovasküler hastalığı olanlarda kontrendikedir.
Alkol kullanımı olmadan disülfiram yan etkileri yorgunluk, dermatit, impotans, optik nörit, çeşitli mental değişiklikler ve karaciğer hasarıdır. Disülfiram bir metaboliti dopamin hidroksilazı, inhibe ettiğinden psikotik bozukluğu olanlarda potansiyel olarak psikoz alevlenebilir.
Hastaya alkol içeren maddeleri örneğin, öksürük damlaları, her çeşit tonik ve alkol içeren yiyecek ve sosları kullanmaması gerektiği belirtilmelidir. Alkol bazlı traş losyonu kullanan, hatta buharını inhale edenlerde bazı reaksiyonlar gözlendiğinden, parfüm gibi alkol içeren topikal uygulanan preperatlar hakkında açıkça uyarılar yapılmalıdır.
Düsilfiram hastanın son alkol alımından en az 12 saat sonraya kadar uygulanmamalıdır.

-*-*BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
L-DOPA
Levodopa (Larodopa) olarakta bilinen L-Dopa indirekt etkili dopamin agonistidir. Bir periferik L-Dopa dekarboksilaz inhibitörü (örneğin karbidopa) ile kombine verilen L-Dopa çoğunlukla idiopatik Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılır. Sinemet sıklıkla kullanılan bir L-Dopa kardidopa kombinasyonudur. Kilinik psikiyatri alanında L-Dopa kullanımı bir endikasyonun primer tedavisi değil, daha çok nöroleptiklerin neden olduğu parkinsonizmin ikinci veya üçüncü sıradaki tedavisidir.
L-Dopa tedavisinin yan etkilerinin sık olması genel psikiyatri pratiğinde kullanımı sınırlar. Yan etkilerin büyük bölümü doza veya ilacın yoksunluğuna bağlıdır. Bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon ve kardiyak aritmiler gibi yan etkiler tedavinin erken dönemlerinde görülür. Uzun süreli kullanımında hastalarda istemsiz hareketler, psikoz depresyon ve mani de dâhil psikiyatrik rahatsızlıklar görülebilir. Gebelik boyunca emziren annelerde laktasyonuda baskıladığından – L-Dopa kontrendikedir.
Dopamin tip 2 (D2) reseptör blokeri ilaçlar-örneğin haloperidol ( Haldol)- L-Dopa’nın etkilerini tersine çevirebilir.
L-Dopa uygulaması serum ve üriner ürik asid konsantrasyonları, üriner glikoz, üriner keton ve üriner katekolamin konsantrasyonları incelemelerinin yanlış olarak yüksek çıkmasına neden olur.

-*-*-BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
ANTİPSİKOTİKLER
Dopamin tip 2 (D2) reseptörlerini bloke eden farklı gruptan ilaçlar antipsikotik ilaçlar olarak adlandırılırlar. Bu ilaçların majör kullanım endikasyoun şizofreni ve diğer psikotik hastalıkların tedavisidir. Antipsikotik ilaç sınıfı klorpromazin (Thorazine), tioridazin (Melleril), Flufenazin (Prolixin) ve haloperidol (Haldol)’ u içerir. Burada söz konusu edilen ilaçlar nöroleptik ve majör trankilizan olarak bilinir.
Düşük potensli antipsikotikler yüksek potensli antipsikotiklere göre daha fazla kardiyotoksik etkiye sahiptir. Ortostatik (postüral) hipotansiyon adrenerik blokajla ortaya çıkar ve klorpromazin, tiyoridazin ve klozapin gibi düşük potensli antipsikotiklerle daha sıktır. Ortostatik hipotansiyonun başlıca tehlikeleri bu durumlar sık olmasa bile bayılma, düşme ve kendini yaralamadır.
Periferik antikolinerjik yan etkiler görülüp ağız ve burun kuruluğu, bulanık görme, konstipasyon, üriner retansiyon ve midriazis gibi etkilerden oluşur. Bazı hastalarda aynı zamanda bulantı ve kusma görülür.
Tuberoinfundibuler yoldaki dopamin reseptörlerinin blokajı memede genişleme, galaktore, erkekte impotans, kadında amenore ve orgazm inhibisyonuyla sonuçlanan, prolaktin sekresyonunda artışla sonuçlanır.
Çoğu kez antipsikotik olan erkeklerin %50’sin de impotans görülebilmektedir. Antipsikotik olan kadın ve erkekler anorgazm ve libido kaybı yaşayabilirler.
Antipsikotiklerle tedavini ortak bir yan etkisi, bazı olgularda önemli olabilen kilo alımıdır.
Çoğunlukla klorpromazin gibi düşük potensli antipsikotikleri alan hastaların küçük bir yüzdesinde alerjik dermatit ve fotosentivite ortaya çıkar. Döküntüler tedavinin erken döneminde genellikle ilk birkaç haftada belirir ve kendiliğinden sönerler. Klorpromazin alan bazı hastalarda ciddi güneş yanığı şeklinde beliren bir fotosensitivite reaksiyonu görülür. Hastalar bu yan etki için uyarılmalı, güneş altında 30 ile 60 dakikadan fazla kalmamalı ve güneş koruyucuları kullanmalıdır.
Tiyoridazin, günde 800 mg. dan yüksek dozlarda verildiğinde irreversibl retina pigmentasyonu yapabilir. Bazen bu yan etkinin erken bir belirtisi, gece görüşünde güçlükle ilişkili olan noktürnal şaşkınlık olabilir. Pigmentasyon retinitis pigmentozadakine benzerdir ve tiyodazin kesildikten sonra dahi ilerleyebilir ve son olarak körlükle sonuçlanabilir.
Obstrüktif ya da kolestatik sarılık, antipsikotik tedavinin nadir bir yan etkisidir. Antipsikotiklerin aşırı dozlardaki belirtiler, extrapiranamidal belirtiler, midriazis azalmış derin tendon refleksleri, taşikardi ve hipotansiyondan oluşur. Aşırı dozun ciddi belirtileri delirium, koma, solunum depresyonu ve nöbetleri içerir.
Antipsikotik aşırı doz tedavisi eğer mümkünse aktif kömür kullanımını ve gastrik lavajı içermelidir. Emetiklerin kullanımı, antipsikotiklerin antiemetik etkileriyle onların etkinliğini önlemesi nedeniyle önerilmez. Hipotansiyon norepinefrin ya da dopaminle (Dopastat) tedavi edilebilir, fakat epinefrin (Adrenalin)’ le değil.
Eğer mümkünse, fayda riskin üstüne çıkmadıkça gebelik süresince özellikle birinci trimestirde antipsikotiklerden sakınılmalıdır. Gebelikte antipsikotiklerin kullanımı yenidoğanda (neonate) dopamin reseptörlerinin azalmasına, kolesterolün artmasına ve belki de davranışsal bozuklukların oluşmasına neden olabilir. Bunun yanında antipsikotiklerin 2. veya 3. trimesterde kullanımı ise oldukça güvenilirdir. Yüksek potensli antipsikotikler düşük potenslilere tercih edilir çünkü düşük potensliler hiportansiyona neden olmaktadırlar.
Haloperidol ve fenotiazinler anne sütüne geçmektedir. Antipsikotik alan annelerin çocuklarını emzirmemeleri gerekir, çünkü günümüzdeki veriler emzirmenin güvenilir olmadığı yönündedir.
Epinefrin antipsikotik alan kişilerde paradoksal hipotansif etkiye sahiptir. Hastalar antipsikotiklerin çoğu yan etkilerine tolerans geliştirdikleri halde, antipsikotik etkinin kendisine karşı tolerans geliştirmezler.
Hızlı nöroleptik etki (psikotolizis, digitalizasyon) hastaya belirgin şekilde sakinleşinceye kadar saat başı IM yolla antipsikotik verilmesine denir.
Bazı şizofrenlerin oral ilaç kullanımları olmadığı için uzun etlkili depo preparatlara ihtiyaç duyulur. Klinisyenler IM preperatları genellikle her 1–4 haftada bir uygularlar.
Eğer hastalar iki farklı sınıf antipsikotiğin en az iki çeşidine yanıt vermiyorsa tedaviye dirençli olarak adlandırılmaktadır. Yeterli tedavi, genellikle en az 6 hafta süren ve 20 mg haloperidol veya 1000 mg. klorpromazine eşdeğer dozda kullanılan antipsikotik tedavidir.
Antipsikotiklere ek olarak düşünülebilecek ilaçlar lityum, klorpromazin, beta-adrenerjik reseptör antagonistleri, antidepresanlar ve benzodiazepinlerdir.
TEDAVİLER
BİYOLOJİK TEDAVİLER
İLAÇLAR
FENFLURAMİN
Psikiyatride fenfluramin (Pondimin) araştırılmış ve otistik bozukluğun tedavisinde kullanılmaktadır. Anorektik etkisi yüzünden, obezitenin tedavisinde de kullanılmaktadır.
Anorektik ajan olarak fenfluraminin amfetamine üstünlüğü, fenfluraminin öforik etkisi olmayışıdır.
Sersemlik, ishal ve ağız kuruluğu fenfluraminin en yaygın etkileridir. Diğer yan etkileri; halsizlik, konfüzyon, koordinasyonda güçlük, başağrısı, yükselmiş mizaç, çökkün mizaç, anksiyete, sinirlilik, gerginlik, uykusuzluk, zayıflık, yorgunluk, ajitasyon, disartri ve değişmiş libidodur. Fenfluramin tedavisi sırasında hastanın alkol kullanımından kaçınması önerilir.
Fenfluraminin serotonerjik antidepresanlar- örneğin fluksetine (Prozac)- ve monominooksidaz inhibitörleri (MAOI) ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.


-*-*-